虽然早前在欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南[1]及2018年美国心血管病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）的胆固醇临床实践管理指南[2]中，均已定义“极高危”ASCVD患者，但中国直到2019年才在《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》[3]中，提出了“超高危人群”的新概念。终于，在近期发布的《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者血脂管理中国专家共识》（下称《最新共识》）中，正式给出了超高危人群的中国定义及用药方案，重点内容小编帮大家整理好啦。先来看看临床ASCVD包括的动脉粥样硬化相关性疾病，主要有以下几种：
既往指南大多评估患者的10年总体发病风险，分为低、中、高和极高危，ASCVD患者直接列为极高危人群。
然而，即使在ASCVD患者之间，再次发生ASCVD事件的风险也截然不同：其10年严重血管事件的再发率在17%，其中18%的人再发率<10%，22% 的人再发率>30%。［4］不仅如此，ASCVD 患者在1年内还面临极高的再发事件风险[5]。
图1：6904例临床表现为血管疾病的患者10年复发血管事件的风险分布。近年发表的多项临床研究结果显示，对极高危ASCVD 患者，LDL⁃C 水平在达到1.8 mmol/L的降脂目标后，仍有较大的残余风险，进一步降低LDL⁃C水平可能存在更多获益。介于此，专家组建议对ASCVD患者的二级预防的风险做进一步的分层。超高危ASCVD患者的定义由此而生。基于亚洲及中国人群的临床血脂管理经验，同时参考《2018年AHA/ACC胆固醇管理指南》，建议中国超高危ASCVD患者的风险分层——采用严重事件+高风险因素模式。定义为：发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者为超高危ASCVD患者（表1）。
现有研究证实——LDL-C水平是ASCVD事件的重要影响因素。因此LDL-C是降脂治疗的首要干预靶点。而对于干预靶标，多项研究[6-9]一致证实：对ASCVD极高风险人群，进一步降低其LDL-C水平带来的获益。
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对符合中国超高危ASCVD定义的患者，LDL-C水平的干预靶标为——降低至1.4 mmol/L以下且较基线降幅超过50%。对于2年内发生≥2次MACE的患者，可考虑LDL-C降至1.0 mmol/L以下且较基线降幅超过50%以上。此外，非HDL-C 作为次要靶标，建议超高危ASCVD患者的非HDL-C<2.2 mmol/L（表2）。
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他汀类药物治疗是超高危ASCVD患者二级预防的基石。他汀类药物可显著降低血清总胆固醇（TC）、LDL-C及Apo B水平，对甘油三酯（TG）也有降低作用。他汀类药物口服吸收迅速。他汀类药物治疗根据强度可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗。其中高强度他汀治疗降低LDL-C 水平>50%，中等强度他汀治疗降低LDL-C水平25%-50%（表3）。
目前高强度他汀治疗在中国人群的应用尚存在争议。高强度他汀治疗相较中等强度他汀在中国人群中的获益无明显增加，且中国患者接受高强度他汀治疗引起的他汀相关肝功能异常和肌病的发生率远高于欧洲人群［10］。因此我国指南建议首选中等强度他汀治疗［9，11］，建议应根据患者具体情况，制定个体化的他汀类药物治疗方案。
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依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。此外，他汀类药物与依折麦布具有协同作用，两者联合治疗可进一步降低血清LDL-C水平，同时不增加他汀类药物的不良反应。依折麦布的推荐剂量为10 mg，可降低LDL-C水平15%-22%［1］。安全性和耐受性良好，不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头痛和消化道症状。他汀与依折麦布联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀类的不良反应。PCSK9主要在肝脏内质网合成，在高尔基体内乙酰化后分泌至血液中。PCSK9可降解低密度脂蛋白受体（LDLR），影响LDL内化，使LDL不能被清除，从而导致LDL-C水平的升高。PCSK9抑制剂如依洛尤单抗、阿利西尤单抗及bococizumab可结合PCSK9，抑制其与LDLR的结合，进而阻止LDLR的降解。目前依洛尤单抗、阿利西尤单抗已在中国获批上市。目前已上市的PCSK9抑制剂使用方式为皮下注射，如PCSK9抑制剂依洛尤单抗皮下给药剂量为140 mg每2周1次或420 mg每月1次。PCSK9抑制剂治疗降低LDL-C水平为50%-70%。使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔软、淤青、红肿或变硬的部位进行注射。常见的不良反应为鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反应等，目前尚无在妊娠妇女中应用的数据。▎3.不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗的预计LDL-C的降低幅度：
在临床治疗中，关于不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗方案的选择，需依据患者的LDL-C水平及拟选择降脂方案的预计降低幅度，来选择个体化的降脂治疗方案（表4）。表4 不同治疗方案对未接受降脂药物治疗患者预计LDL-C的降低幅度
极低LDL-C水平通常是指LDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dL）的患者。目前的研究尚未发现极低LDL-C水平与低或正常LDL-C水平的不良事件发生率之间存在差异。
EBBINGHAUS研究在观察的2.2年随访内未发现LDL-C水平与神经认知功能之间存在相关性［13］。且有研究提示，中枢神经系统可自行合成胆固醇［14］。FOURIER研究对极低LDL⁃C水平的安全性进行了分析，结果显示LDL-C水平<0.5 mmol/L（19 mg/dL）的患者，不良事件发生率与其他LDL⁃C水平之间无显著性差异，即使当LDL-C水平<0.26 mmol/L（10 mg/dL）时仍未观察到额外的安全性事件［15］。
《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》［1］中指出，目前尚无极低LDL-C水平（例如<1.0 mmol/L）相关不良反应的证据。但是对于LDL-C<0.6 mmol/L（25 mg/dL）的患者，《最新共识》建议可个体化适当调整降脂治疗方案。对于75岁以上的老年患者，目前PCSK9抑制剂的相关研究中未观察到这类人群有不良事件发生率显著增加。同时，高龄老年人常患有多种慢性疾病需服用多种药物，要注意药物间的相互作用和不良反应；高龄患者大多有不同程度的肝肾功能减退，降脂药物剂量的选择需要个体化。参考文献：
[1]François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano.et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) .European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188[2]Scott M. Grundy, Neil J. Stone, Alison L. et al.2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol.J Am Coll Cardiol. 2019 Jun, 73 (24) e285-e350.[3]中国胆固醇教育计划（CCEP）工作委员会, 中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会, 中国老年学和老年医学学会心血管病分会,等. 中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(1):18-22.[4]Kaasenbrood, L., Boekholdt, S. M., van der Graaf. et al.(2016). Distribution of Estimated 10-Year Risk of Recurrent Vascular Events and Residual Risk in a Secondary Prevention PopulationClinical Perspective. Circulation, 134(19), 1419–1429.[5]Yilong Wang, MD, PhD, Jie Xu, MD, PhD, Xingquan Zhao, MD, PhD, David Wang, DO, FAHA, FAAN.Association of Hypertension With Stroke Recurrence Depends on Ischemic Stroke Subtype.Stroke, 44(5), 1232–1237.[6] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2015, 372(25): 2387⁃2397.[7] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med, 2017, 376(18): 1713⁃1722.[8] Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome[J]. N Engl J Med, 2018, 379(22): 2097⁃2107.[9]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)[J]. 中华心血管病杂志,2016,44(10):833⁃853.[10]HPS2⁃THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo controlled trial in 25 673 high risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, prespecified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment[J]. Eur Heart J, 2013, 34(17): 1279⁃1291.[11] 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组, 中华心血管病杂志编辑委员会, 血脂与动脉粥样硬化循证工作组, 等. 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议[J]. 中华心血管病杂志,2014,42(8):633⁃636.[12] Chien SC, Chen PS, Huang YH, et al. 2019 Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis expert consensus statement on statin intolerance[J]. J Formos Med Assoc, 2019, 118(10):1385⁃1392.[13] [13] Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab[J]. N Engl J Med, 2017,377(7): 633⁃643.[14] Björkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004,24 (5):806⁃815.[15] Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL⁃cholesterolconcentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial[J].Lancet, 2017, 390(10106): 1962⁃1971.
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本文首发：医学界心血管频道
本文作者：辣酱
责任编辑：董小雯
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